助力Claudin-18.2表达标准化判定南京股票配资平台，探索胃癌个体化精准治疗。
胃癌作为全球相关死亡的第五大病因，接近70%病例确诊时已发生远处转移，且5年生存率仅为35.9%，整体预后情况不容乐观[1,2]。近年来，Claudin-18.2这一跨膜蛋白已成为胃癌治疗领域的研究热点。该蛋白在正常组织中特异性地表达于胃黏膜分化上皮细胞的紧密连接结构域，而CLDN18基因异常可能通过破坏细胞间黏附的完整性，促进胃癌组织学类型由腺癌向低黏附性/弥漫型转化[3]。研究表明，Claudin-18.2阳性表达（定义为免疫组织化学（IHC）染色强度达2+/3+且阳性细胞占比≥75%）的检出率可达30%及以上，提示其作为潜在治疗靶点的临床价值[4]。然而，目前Claudin-18.2阳性判定主要依赖传统的人工光学显微镜评分，针对Claudin-18.2阳性细胞空间分布特征的研究有限。因此，亟需构建基于IHC的Claudin-18.2标准化评分系统，以推动Claudin-18.2在临床诊断中的规范化应用。值得注意的是，计算机辅助诊断技术（CAD）凭借其算法优势，在提升生物标志物评估的准确性与重复性方面已初步显现应用潜力，为突破现有评估标准的局限性提供了可行的技术途径。
近期，
Pathobiology发表了一项具有重要临床意义的研究 [5] ，创新性地利用 CAD对IHC染色强度进行客观量化分析，实现对胃癌组织中Claudin-18.2表达水平的精准评估。在此基础上，研究团队进一步揭示了Claudin-18.2阳性细胞在胃癌组织中的丰度特征及其染色强度分布规律。上述发现不仅完善了现有评估体系，也为后续建立标准化诊断流程提供了重要参考。本文对该研究的核心内容进行系统梳理与专业解读，以期为 读者 提供参考。
研究设计
研究共纳入417例接受原发性手术切除且临床病理信息完整的胃癌患者组织芯片（TMA）样本，构建包含2248个TMA核心的分析队列，覆盖肿瘤浸润前缘与中心区域。样本经标准化免疫组化染色与高分辨率扫描后，结合病理专家人工评分与深度学习算法进行阳性判定。算法训练涵盖肿瘤识别、细胞核与细胞膜分割、非肿瘤组织及伪影排除、DAB染色强度量化等步骤，并以人工共识评分作为算法基准。研究采用的Claudin-18.2阳性表达定义为IHC染色强度达2+/3+且阳性细胞占比≥75%，系统比较了人工与计算机评分差异，并分析不同阳性阈值下Claudin-18.2阳性率及其与TNM分期、Laurén分型、错配修复（MMR）、EB病毒（EBV）状态等临床病理参数的关联。
研究结果
研究采用定制化算法对包含2248个TMA核心的样本集进行了半自动量化分析，其中浸润前缘区域1195个核心、肿瘤中心区域1053个核心。经病理学复核发现，约三分之一的TMA核心（693/2248）因缺乏肿瘤细胞而无法纳入后续分析。在剩余1555个有效TMA核心中，466个（约30%）未检测到任何Claudin-18.2阳性细胞，70%（1089/1555）的核心显示存在不同比例的Claudin-18.2弱阳性（1+）、中等阳性（2+）或强阳性（3+）细胞。
图1. 胃癌TMA核心样本及分析标注示例
对1555个有效TMA核心样本的进一步分析显示：8.5%（132/1555）的肿瘤样本仅呈Claudin-18.2弱阳性（1+）染色，15.5%（241/1555）的样本同时存在1+与2+强度的混合表达，47.1%（733/1555）的样本则呈现从1+至3+的完整染色强度谱，但不同强度等级的细胞数量分布存在显著差异。
图2. 基于全部TMA核心样本的Claudin-18.2表达分布
在对三种Claudin-18.2染色强度（1+、2+、3+）进行定量分析时，结果显示绝大多数TMA核心中Claudin-18.2阳性细胞比例不足50%，其中强阳性（3+）细胞所占比例最低，且这一特征在各TMA样本间表现出高度一致性。
图3. 基于全部TMA核心样本的Claudin-18.2染色强度分布及示例
进一步的空间分布分析显示，与肿瘤中心区域取材的TMA核心相比，浸润前缘区域的TMA核心中Claudin-18.2阳性细胞比例显著降低（t=−8.77，df=393，p<2.2×10^−16），两组间平均差异为−8.98%（95%CI：−10.99%至−6.97%），提示Claudin-18.2在胃癌组织中可能存在区域性表达异质性。
图4. 不同肿瘤部位（浸润前缘与肿瘤中心）Claudin-18.2阳性细胞比例对比
在病理学家判定为阳性的TMA核心中，经计算分析验证后发现，78.6%（147/187）的核心未达到阳性阈值；在病例层面，92.9%（39/42）的病例同样未达到该阈值，提示传统病理评估与客观量化分析结果之间存在显著差异。
图5. 传统评分阳性TMA核心的Claudin-18.2阳性细胞比例分布
最后，研究在不同阳性阈值下系统评估了Claudin-18.2的阳性率：当IHC染色强度达2+/3+的肿瘤细胞比例阈值由75%下调至50%时，阳性率为13%；若进一步下调至≥25%，阳性率则提升至39%。进一步分析显示，在临床常用阳性阈值标准下，Claudin-18.2阳性病例分布于多种Laurén亚型。值得注意的是，无论采用≥75%或更低阈值标准，Claudin-18.2表达状态与pT分期、pN分期、Laurén分型、MMR状态及EBV状态等临床病理参数均无显著相关性。
总结
本研究基于数字病理技术建立了Claudin-18.2自动化评分分析流程，并应用于417例原发性切除胃癌患者的2248个组织芯片样本。研究结果显示，与传统病理学家的目视评分相比，该计算化流程能够更精准、可靠地量化Claudin-18.2阳性肿瘤细胞比例，并显著减少观察者间差异。同时，依据现行临床阈值判定的阳性病例比例偏低，提示Claudin-18.2阳性定义及定量评估体系尚需完善，未来应通过前瞻性临床研究进一步优化判定标准。未来研究应进一步探索数字病理与人工智能技术在Claudin-18.2定量检测中的应用潜力，并通过 整合多中心临床数据，建立符合临床实践需求的标准化诊断体系，为胃癌的精准治疗提供可靠的分子病理学支持。
参考文献：
[1] Wang H, Guo W, Hu Y, et al. Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer: Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort. Mol Clin Oncol. 2018;9(4):423-431. doi:10.3892/mco.2018.1683.
[2] Yan X, Lei L, Li H, et al. Stomach cancer burden in China: Epidemiology and prevention. Chin J Cancer Res. 2023;35(2):81-91. doi:10.21147/j.issn.1000-9604.2023.02.01.
[3] Yao F, Kausalya JP, Sia YY, et al. Recurrent Fusion Genes in Gastric Cancer: CLDN18-ARHGAP26 Induces Loss of Epithelial Integrity. Cell Rep. 2015;12(2):272-285. doi:10.1016/j.celrep.2015.06.020.
[4] Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100762. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100762.
[5] Köfler S, Köfler S, Mühlberger K, et al. Computer-Aided Diagnostics Helps Accurately Determine Different Expression Levels of Claudin-18.2 in Gastric Cancer. Pathobiology. 2025;92(5):265-275. doi:10.1159/000545769.
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